血脂异常治疗的进展：循证医学的启示

血脂异常治疗的进展：循证医学的启示

血脂异常与动脉粥杨硬化性心血管疾病的关系密切。他汀类药物问世后的十多年来，上多项用他汀类防治冠心病的大规模临床试验均取得了举世瞩目的成就。近年来有关贝特类药物的基础和临床研究结果也提示贝特类药物对防治心血管事件的有益作用。来自循证医学的启示，有利于我们加深对血脂异常的人认识和推动血脂异常治疗的进展，从而有利于强化冠心病的一级预防和二级预防，造福于人类。

一、急性冠脉综合征的调脂治疗

急性冠脉综合症（acute coronary syndrome,ACS）包括急性心肌梗死和不稳定性心绞痛，是造成致死和致残的严重心血管事件，尤其在早期各种严重并发症的发生率很高。以往有关调脂治疗对冠心病防治所进行的大规模临床试验随机选择的研究对象为急性心肌梗死后3～6个月的患者，缺乏可靠的证据支持ACS早期进行调脂治疗。2001年发表的2项临床研究确立了调脂治疗在ACS早期综合治疗中的地位。

强化降脂降低心肌缺血试验（The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol-lowering,MIRACL）是进行的在ACS早期强化降脂治疗的性大规模的多中心临床试验，3086例ACS患者发病后24～96小时内开始接受阿托伐他汀80mg/d或安慰剂共16周。结果显示，阿托伐他汀组较安慰剂组死亡、非致死性心肌梗死、心脏停搏或心绞痛恶化住院的联合终点危险下降16%，心绞痛及脑卒中相对危险分别下降26%和50%。这一试验结果*在ACS早期应用调脂药物对冠心病二级预防的空白。

1995-1998年在瑞典的58所医院进行的前瞻性队员研究，19599例患者存活于急性心肌梗死入选，随机分子为他汀类药物组（5528例）和非他汀类药物组（14071例）。他汀类药物组的一年死亡率较非他汀类药物组降低25%，用药3个月内即显示有益效应，并且在所有年龄、性别、不同临床基线特征、过去史亚组均如此。说明在急性心肌梗死患者早期开始他汀类药物治疗可明显改变预后，强调早期用药的重要性。

因此，对因ACS住院的患者，入院后立即或24小时内应进行血脂测定，并以此作为治疗的参考值。若LDL-C>2.6mmol/L则应进行药物调脂治疗。ACS早期开始调脂治疗不仅降低急性期病死率和改善心肌缺血，还可以提高患者对调脂治疗的依从性。

正在进行中的有关ACS时早期应用他汀类药物的大型临床试验，如在澳大利亚正在进行的PACT研究，入选10000例急性心肌梗死或不稳定性心绞痛患者，症状出现24小时内随机双盲地接受普伐他汀类治疗，观察随访其中不良事件等研究终点。另一项性研究（A-to-Z试验）对入选的AC患者早期开始辛伐他汀的长期治疗，观察对心血管死亡、再发梗死、再发ACS和脑卒中等主要终点的影响。这些大型研究将进一步为支持他汀类药物在ACS患者中的早期应用提供证据。

二、冠脉血管重建与调脂治疗

血管重建包括经皮冠状动脉干预（percutaneous coronary intervention,PCI）和冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft,CABG），是治疗冠状动脉严重狭窄和闭塞的重要手段，但血管重建后的心血管事件的发生率仍很高。众多已完成的冠心病预防的随机临床试验一致显示，他汀类药物除可显著降低总死亡率、心血管病死率、致死性和致死性心梗率外，还可显著减少因心肌缺血恶化所需的PCI和CABG，以及CABG和PCI后的不良心血管事件。

来适可干预预防试验（Lescol Intervention Prevention Study,LIPS）在冠心病患者PCI后平均2.7天使用氟伐他汀80mg/d，随访3～4年，观察氟伐他汀对PCI后出现主要不良心脏事件的影响。结果发现，与安慰剂组比较，氟伐他汀使主要不良心脏事件的发生率降低22%，在糖尿病或多支血管病变患者中更为显著，并独立基线TC水平。

有研究前瞻性观察他汀类药物对PCI后的早期和长期预后的影响。共计5052例患者行PCI，其中1337例（26.5%）PCI前已服用他汀类。结果表明，术前已服用他汀类药物者30天死亡率下降47%，6个月时下降33%，提示在PCI前服用他汀类药物者可降低早期和长期死亡的危险性。

冠状动脉旁路移植术后试验（Post-CABG）是比较二种降脂方案对冠状动脉旁路移植术后患者大隐静脉桥粥杨硬化进展的作用的大规模试验。积极降脂治疗组（LDL-C水平降至93～97mg/dl）与中度降脂治疗组（LDL-C132～136mg/dL）比较，移植的大隐静脉和天然的左主干病变进展或*闭塞延缓，再次血管重建率降低30%，复合终点事件（死亡、CABG或PCI）减少24%。

对于稳定性冠心病患者，药物治疗还是血管重建治疗效果好一直存有争议。阿托伐他汀与血管重建术比较（Atorvastatin versus revascularization treatment,AVERT）的研究目的是比较积极降脂治疗与PTCA治疗稳定性冠心病的疗效。314例稳定性心绞痛且有PTCA明确适应证的患者随机分为阿托伐他汀治疗组（80mg/d）和PTCA+常规治疗组，随访18个月。阿托伐他汀治疗组的缺血事件比PTCA组减少36%，至缺血事件的时间显著长于PTCA组。研究结果显示，至少在部分稳定性冠心病患者，强化降脂对心肌缺血的控制可能优于PTCA。

因此，对稳定性冠心病患者积极调脂可治疗可减少对血管重建的需求，对已经接受血管重建治疗的患者，需强调血管重建后联合强化降脂以*心血管预后，二者的联合应用可能优于其单一应用。

三、注重升高HDL的作用

流行病学研究已充分证实低HDL-C是冠状动脉性疾病的重要危险因素。HDL-C水平与冠心病的危险性之间呈持续性的反比关系，独立于LDL-C及VLDL-C水平，亦独立于冠心病的非血脂性因素。据统计，HDL-C每增加1mg/dL，男性冠心病的危险减少2%，女性减少3%，并且伴随的心血管病死率也显著下降，男性下降3.7%，女性下降4.7%，其下降独立于LDL-C。因此，HDL-C在冠心病发病中的作用已得到重现。

大多数冠心病患者的血TC或LDL-C水平均无明显升高，而低水平的HDL-C往往是主要的血脂异常，这样给制定调脂治疗的主要目标带来困惑。1999年发表的一项以升高HDL-C观察心血管事件为终点的退伍军人HDL-C干预试验（Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT），用吉非贝齐治疗HDL-C水平低下而LDL-C正常的冠心病患者。1年后，治疗组TC水平降低2.8%，LDL-C不变，TG降低24.5%，HDL-C增加7.5%。治疗组冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死联合终点减少22%。试验证明，冠心病患者在末降低LDL-C的情况下，升高HDL-C同样有显著的的临床效益。

低HDL-C常同时伴有高甘油三酯血症和小密LDL，称之为致动脉粥样硬化脂蛋白谱（atherogenic lipoprotein profile,ALP）。ALP常与包括糖代谢异常、餐后脂血症、高血压、中心性肥胖，炎症反应和血栓形成趋势在内的代谢综合征密切相关。由于危险因素比较集中，ALP是冠脉病变进展加快的标志，高危人群中常会出现ALP。因此在冠心病二级预防中，在注重降低LDL-C的同时应*ALP。

贝特类药物是目前常用的一类调脂药，对降低TG和升高HDL-C都有明显的效果，同时也可轻度降低TC，减少小密LDL。已有临床试验表明此类药物可延缓冠状动脉病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。有关贝特类药物降低冠心病病死率和总病死率的相关的临床研究正在进行中，届时将为确立升高HDL-C水平在冠心病防治中的地位提供循证医学的证据。

四、血脂异常调脂治疗的目标值

自1988年以来，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组三次制定血脂异常治疗指南，特别是90年代以来上五项里程碑式大规模临床试验结果的问世为血脂异常治疗指南的制定和完善奠定了基础。1997年我国制定了血脂异常防治建议。无论国内的指南或建议均强调根据有无冠心病和冠心病的危险因素的多少进行分层治疗。

1.美国国家胆固醇教育计划（NCEP）：1993年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组（ATP）第二次制定的目标值（ATPⅡ）建议，对于无冠心病但有少于2个冠心病危险因素者调脂治疗的目标值LDL-C<160mg/dL，已有2个或2个以上危险因素的非冠心病患者LDL-C<130mg/dL；冠心病患者药物调脂治疗应使TC<180mg/dL,LDL-C<100mg/dL，这一标准被许多国家借鉴并采纳。2001年发表的ATPⅢ关于冠心病防治的分层治疗中LDL-C的标准仍沿用ATPⅡ的建议，并且提出理想的HDL-C水平应>40mg/dL。

在ATPⅢ中，除再次明确规定冠心病患者调脂治疗的LDL-C目标值外，还提出对冠心病等危症的强化降脂治疗，包括：①由其他临床表现的动脉粥杨硬化，包括周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉疾病等；②糖尿病；③存在多项危险因素且预计10年冠心病危险性>20%。

2.中国的血脂异常防治建议：我国的心血管病专家根据美国的ATPⅡ和其他亚洲国家和地区的方案，制定了我国的血脂异常防治指南。冠心病患者接受调脂治疗，其血TC和LDL-C应达到的目标值与ATPⅢ相同。

3.欧洲心脏病学会制定的冠心病防治指南中血脂干预建议：对于已患有冠心病或其他动脉硬化性疾病的患者，应将血TC降至190mg/dL以下，LDL-C降至115mg/dL以下。但是此干预建议未制定出有关HDL-C和TG的治疗目标值。

国内外对于冠心病患者治疗中TC和LDL-C需调整的目标值研究较多，但对TG和HDL-C目标值的研究相对较少。2001年发表的ATPⅢ和1997年我国血脂异常防治建议将调整TG水平<150mg/dL作为理想的目标值。理论上HDL-C目标值是越高越好，但亦无足够证据，ATPⅢ建议至少应>40mg/dL。

虽然多数指南将冠心病患者的LDL-C<100mg/dL作为目标值，但上仍有研究在探索调整LDL-C的*水平。Post-CABG和AVERT研究认为，LDL-C低于100mg/dL，如达到77mg/dL，冠脉事件减少更多。上2项正在进行的大规模试验，如治疗到新的目标水平（TNT）试验和PROVE IT试验观察他汀类治疗使LDL-C水平降至100mg/dL以下对主要心血管事件的影响，其结果将有助于提出冠心病患者调整LDL-C治疗的*水平。