Science重要成果：中方学者解析Z致命癌症的病因

来自哥伦比亚大学医学中心、康奈尔大学维尔医学院、深圳华大基因等处的研究人员在新研究中发现了zui常见和侵袭性原发性脑癌类型——胶质母细胞瘤的某些病例是由于两个相邻的基因融合所引起。该研究还发现用药物靶向这一遗传变异生成的蛋白质可显著减慢小鼠胶质母细胞瘤的生长。相关研究结果在线发表在7月26日的《科学》（Science）杂志上。

该研究的、哥伦比亚大学医学中心病理学和神经病学教授、以及赫伯特欧文综合癌症研究中心成员Antonio Iavarone博士说：“我们的研究结果具有双重重要意义。从临床角度看，我们为尤其具有不良结局的脑癌确定了一个可用药物控制的靶点。从基础研究的角度，我们发现了*肿瘤触发突变直接影响了细胞分裂，导致染色体失稳的例子。这一发现对于理解胶质母细胞瘤以及其他类型的实体瘤均具有重要影响。”

这两种基因融合仅被发现存在于3%的研究肿瘤中，因此所有基于这一特异遗传变异的治疗将只能适用于一小部分的胶质母细胞瘤患者。“我们要找到一种基因融合负责大部分的胶质母细胞瘤是不太可能的。但是我们或许能够发现许多其他的基因融合，每一种负责小比例的肿瘤，每种都有各自特定的疗法，”文章的共同资深作者、哥伦比亚大学医学中心病理学和儿科学副教授、哥伦比亚干细胞研究与赫伯特欧文综合癌症研究中心成员Anna Lasorella博士说。

“这我们在了解癌症过程中取得的一个非常令人兴奋的进展，或许是走向个体化、治疗胶质母细胞瘤的*步，”赫伯特欧文综合癌症研究中心主任、哥伦比亚大学内外科医生学院免疫学教授Stephen G. Emerson博士说。

胶质母细胞瘤是由于星形胶质细胞（构成脑支持组织的星形细胞）所引起的肿瘤。因为星形胶质细胞增殖迅速并得到大型血管网络的支持，胶质母细胞瘤通常是高度恶性的。据估计在美国每年这些肿瘤累及约1万人。胶质母细胞瘤通常采用手术治疗，随后给予放疗和化疗。然而，这种疾病往往是致命性的，即便给予积极治疗，确诊后中位数生存期约为14个月。

几种常见单基因变异被观察到存在于胶质母细胞瘤中。“然而，靶向这些变异的治疗并没有改善临床结果，很有可能是因为它们未能系统地清除肿瘤‘上瘾’的蛋白，”Iavarone说。

Iavarone博士和同事们怀疑胶质母细胞瘤有可能对基因融合生成的蛋白质上瘾。这样的融合也与其他的癌症有关联，尤其是慢性粒细胞白血病（CML）。诺华公司（NYSE: NVS）的药物格列卫（又称伊马替尼，Gleevec /imatinib）靶向的就是导致CML的一种融合蛋白，以被证明可非常有效地遏制这种疾病。

在当前的研究中，哥伦比亚大学医学中心的研究人员对来自9名患者的胶质母细胞瘤进行了遗传分析，特异寻找了基因融合。他们观察到的zui常见的融合涉及FGFR基因和TACC基因。

虽然每种基因在细胞中发挥一种特异的作用，有时候DNA中的一些错误会引起两种普通的基因融合一体，获得可能导致肿瘤的新特征，“文章的共同资深作者、生物医学信息学系和计算机生物学与生物信息学中心助理教授Raul Rabadan博士说。

“我们开发了一种新方法来分析细胞的遗传物质，首先我们会看看来自几个样品胶质母细胞瘤基因的一些片段，然后我们将分析延伸到由国家癌症所发起的来自癌症基因组图谱计划 （The Cancer Genome Atlas）的大量胶质母细胞瘤，”他说。

研究人员发现FGFR-TACC生成的蛋白质是通过破坏有丝分裂纺锤体起作用。“如果这一过程发生错误，你会得到染色体的不均匀分配。这种情况被称为非整倍体（aneuploidy），被认为是肿瘤发生的标志，”Iavarone博士说。

当研究人员将FGFR-TACC导入健康小鼠的脑细胞中时，在90%的小鼠体内形成了侵袭性脑肿瘤，证实这一基因融合可以导致胶质母细胞瘤。

Iavarone博士目前正在组建一个合作研究小组（包括哥伦比亚大学医学中心和美国全国其他脑肿瘤中心）来开展EGFR激酶抑制剂试验。这些药物用于治疗其他类型癌症的初期试验表明它们具有良好的安全性，应该加快在胶质母细胞瘤患者中的检测。

“这项工作是一个传统实验室和计算机实验室之间持续合作的结果。两种方法的协同作用使得我们能够以高通量方式解析复杂的生物学问题，提供了全面的视角了解胶质母细胞瘤基因组，”Rabadan博士说。

在另一项实验中，研究人员给予具有这种形式胶质母细胞瘤的小鼠一种可以抑制FGFR激酶的药物。FGFR激酶是FGRF-TACC生成蛋白发挥功能所必需的酶。该药物被发现可以阻止异常的有丝分裂，使生存时间延长一倍。