PNAS：汕大发现反义RNAs调控重要因子

近日来自汕头大学医学院的研究人员发表了题为“AS1DHRS4, a head-to-head natural antisense transcript, silences the DHRS4 gene cluster in cis and trans”的论文，发现了一种头对头天然反义转录物AS1DHRS4顺式和反式沉默了DHRS4基因簇。相关论文发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的是现任汕头大学医学院常务副院长、生化与分子生物学教授黄东阳。长期从事全反式维甲酸合成代谢及其对肿瘤或其它疾病的影响，发表SCI英文论文十余篇，主持国家自然科学基金面上项目3项。曾获中国高校科学技术奖二等奖。

反义RNA（antisense RNA,AS-RNA）是一种存在于细胞内的非编码RNA,反义转录在哺乳动物基因组中广泛存在,可能在基因表达的相关调控机制中起着重要作用。目前研究发现,ASRNA主要是通过表观遗传学上的改变,对基因进行调控。DNA甲基化水平的改变,组蛋白修饰引起的染色质构型重塑,以及其它非编码RNA的调控作用均与AS-RNA有着密切的关系。人类基因组像其他的哺乳动物基因组一样编码了许多天然反义转录物（NATs）可根据它们的正义转录物分为头对头、尾对尾或*重叠类型。

DHRS4与它的两个立即下游同源基因DHRS4L2和DHRS4L1基因组成了人DHRS4基因簇,它们串联排列于基因组Chr14q11.2上。DHRS4基因编码的NADP（H）依赖性视黄醇脱氢/还原酶在细胞内定位于过氧化物酶体并具有较强的视黄醇氧化和视黄醛还原活性,是参与体内维甲酸合成代谢的催化酶,与细胞内的信号传导和细胞的增殖分化等重要生理活动相关。

这项研究表明AS1DHRS4作为一个长链非编码RNA以一种差别性的方式同时控制了DHRS4基因簇中每个基因的染色质状态。这些研究结果提供了一个转录调控紧密基因簇中多重及高度同源基因的范例，有可能帮助解释反义RNAs在作为基因组进化结果的重叠基因调控中的作用。

在这篇文章中，研究人员发现了一个DHRS4的头对头NAT，将之命名为AS1DHRS4。AS1DHRS4显著地调控了DHRS4基因簇中三个基因的表达。通过与正义转录物配对，AS1DHRS4不仅调节组蛋白H3的脱乙酰基作用和H3K4脱甲基作用，顺式调控了DHRS4基因。还与表观遗传修饰子H3K9- 及 H3K27-特异性组蛋白甲基转移酶G9a 和EZH2反式物理互作，靶向下游DHRS4L2和 DHRS4L1基因启动子诱导了局部抑制性H3K9me2和H3K27me3组蛋白修饰。此外，AS1DHRS4还通过招募DNA甲基转移酶在DHRS4L2启动子区域诱导了DNA甲基化。