新的抗癌蛋白药LPTS-TAT

  LPTS（328个氨基酸）与端粒酶催化亚基直接结合，抑制端粒酶的活性，是目前发现的人体内*的天然的端粒酶抑制剂。LPTS长片段（197个氨基酸）与跨膜蛋白TAT的融合蛋白（LPTS-TAT）对端粒酶（IC50≈0.5µM）和多种癌细胞（IC50≈100nM）具有很强的抑制作用。通过尾静脉注射，该融合蛋白地剂量依赖性地抑制裸鼠肿瘤的生长（ED50≈5mg/Kg），且富集于肿瘤长达72小时。该融合蛋白急性毒性剂量几乎为有效剂量的35倍，在有效剂量内，该融合蛋白对小鼠的肝肾功能及造血功能没有毒害。这些数据都证明了该融合蛋白的抑瘤作用、安全性和良好的药代动力学表现。我们鉴定了LPTSzui短的功能性片段（39个氨基酸），相较于LPTS长片段和LPTS全长，其体外抑制端粒酶活性更强（IC50≈30 nM）。LPTS-TAT的生产工艺可实现产业化。端粒酶抑制剂具有很多优势。首先，90%的肿瘤组织高表达端粒酶，因此，端粒酶抑制剂可被用于各种类型肿瘤的治疗。其次，某些正常组织（如正常的干细胞等）仅瞬时表达端粒酶，且正常的干细胞的端粒长度平均为10kb，癌细胞的端粒长度平均仅为3kb，因此，端粒酶抑制剂在治疗剂量内对正常细胞没有毒性。zui后，研究表明肿瘤耐药一定程度是由肿瘤干细胞引起的，而目前还没有针对肿瘤干细胞的药物。 动物实验已证明，端粒酶抑制剂对肿瘤干细胞有很强的杀伤作用，因此端粒酶抑制剂可能是解决肿瘤耐药这个世界难题的新策略。 尽管上有一些药厂在开发端粒酶的抑制剂，但至今还没有成功的例子。目前Geron 公司正在开发的端粒酶抑制剂寡核苷酸聚合物GRN163L 已经在美国进入二期临床试验，用于治疗包括实体瘤和血液肿瘤的多种癌症。相较于GRN163L，新端粒酶抑制剂LPTS-TAT拥有更强的端粒酶抑制活性和体内体外抑制肿瘤的活性。