抗炎新药－青藤碱衍生物

许多细胞分泌肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α），TNF-α具有广泛的生物学活性，具有双重作用：一方面在机体免疫调节、机体生理功能和抗感染等方面发挥重要作用，促进生理反应，另一方面若持续释放或产生过多则会引起发热、休克、恶病质、和自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、克隆病、哮喘和皮炎等）。目前已经有数十个TNF-α抑制剂进入临床，是治疗类风湿性关节的一线治疗药物。其中5个主要的产品在2008年的销售额即达到了135亿美元。但这些TNF-α抑制剂全部是生物大分子，即抗体或单链和重组单链抗体，生产成本高昂，且一般只能皮下或静脉用药。这些药物主要的治疗机理为阻断已经产生的TNF-α的生物学功能。据临床数据报道，仍然有70％的病人对此类TNF-α抑制剂没有反应。青藤碱（sinomenine，1）是从青风藤（Sinomenium acutum）中分离得到的异喹啉类生物碱，目前已被用于治疗类风湿性关节炎，如正青风痛宁片、青藤碱缓释片、盐酸青藤碱注射剂、毛青藤碱片等。但青藤碱本身生物半衰期较短，对光、热不够稳定，易分解，因此一般药剂量偏大，且临床治疗一般需长期口服；因此毒副作用较大，病人较难耐受。许多青藤碱产品已经停产。本发明提供了一类青藤碱衍生物、合成方法及其用途。细胞学体外实验和内毒素休克的动物学实验都显示这些青藤碱衍生物的抗炎活性高于青藤碱，而毒副作用小于青藤碱。这些青藤碱衍生物抗炎的作用机制是直接抑制炎症细胞产生分泌TNF-α，不同于TNF-α的大分子抑制剂。目前已经有数十个TNF-α抑制剂进入临床，是治疗类风湿性关节的一线治疗药物。其中5个主要的产品在2008年的销售额即达到了135亿美元。因此，从机制上分析，这些青藤碱衍生物能用于治疗自身免疫性疾病。